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全新M级越野车采用了S级和E级搭载的智能化安全辅助系统，进一步提升了车身的主动安全。主要安全组件包括：
● 注意力警示系统（ATTENTION ASSIST）
● 具有特殊照明功的智能照明系统（ILS）；
● 具有行人自动识别功能的增强型夜视辅助系统（Night View Assist Plus）；（ML 350 4MATIC豪华型标配）
● 预防性安全系统（PRE SAFE®）；
● 制动辅助系统（BAS）；
● 轮胎压力流失警告系统；
此外，主动式驻车辅助系统和倒车摄像头进一步提升了全新M级越野车在日常驾驶中的安全性和便利性。

　　缜密设计：最佳的被动安全
全新M级遵循“惟有最好”的品牌理念，充分体现了梅赛德斯-奔驰的（REAL LIFE SAFETY）全方位安全概念，其理念主要汲取于真实事故。M级极为坚固的乘客舱，加上前部和后部的碰撞缓冲区，为乘员保护系统构成了有效基础。
全新M级的前端结构本质上由前围板和两组纵梁构成，固定在A柱上，具有非常高的吸能潜力。两根垂直梁联结纵梁，进一步增大变形阻力。单独中央通道及其两侧单独纵梁附着到侧围上，提供了地板总成的必要刚度和强度。这些由固定到地板上的横梁加以支撑，并由连接B柱的连接梁加以支撑。除了上述纵梁和侧顶梁之外，极为坚固的侧围外板总成包含采用双套管设计并用高强度钢进行内部增强的A柱。在侧面碰撞发生时，前围板下面的横梁、踏板地板下面纵梁之间的横梁、驾驶员座椅下面的高强度钢横梁、仪表板下面的镁合金横梁以及前顶梁确保了乘客舱的最高稳定性。燃油箱位于后桥前面以及加注口颈位于后桥上面的设计布局增加了可用变形距离，从而在尾部碰撞中发挥最大吸能能力。
复杂的约束保护系统可以提供最大程度的保护。按照事故类型和严重程度，可在必要时激活的9个安全气囊能够降低施加于驾乘者的应力。约束保护系统包括：
● 驾驶员和前排乘客的两级自适应安全气囊；
● 驾驶员的膝部气囊；
● 驾驶员和前排乘客的侧面安全气囊
● 后排座椅的侧面全气囊
● 从A柱到C柱覆盖两排座椅的车窗安全气帘；
● 所有5个座椅的三点式安全带；
● 烟火式安全带收紧器、永久性安全带拉力限制器以及电动可逆式安全带张紧器（前排座椅），卷轴张紧器和单级安全带拉力限制器（后排外侧座椅）；
● ISOFIX儿童座椅固定装置；
● 驾驶员和前排乘客的安全带高度调节装置；
● 仪表盘的后排乘客安全带状态显示；
● 在使用梅赛德斯-奔驰专用儿童座椅时自动关闭前排乘客安全气囊的儿童座椅自动识别系统；